C.R.O.I.2006- Sguardo sulle nuove terapie

Raccogliamo in questo articolo, grazie ai report di Nadirnotizie, le news più importanti sui nuovi farmaci antiretrovirali dalla Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche tenutasi a Denver dal 5 all'8 febbraio

INIBITORI DELL'INTEGRASE
La Merck propone un inibitore dell'integrase (MK 0518): buoni i primi risultati. Sembra che questa molecola, per ragioni di utilizzo di substrato, non necessiti di booster di RTV.

MK – 0518: il nuovo inibitore di integrasi in sviluppo presso la Merck aveva mostrato una diminuizone da 1,7 a 2,2 log di HIV RNA in vitro e non è inibito né indotto dal CYP3A4 (quindi non necessario il booster di ritonavir).
Nello studio sono stati randomizzati 127 pazienti (43 con placebo) in doppio cieco con una media di 4,75 log basali a ricevere 200, 400 o 600 mg BID. In 16 settimane oltre il 50% dei pazienti sottoposti a MK – 0518 hanno raggiunto HIV RNA < di 400 copie ed il 50% di essi HIV RNA < 50 copie. Si sono osservati 2 log di diminuzione della viremia alla seconda settimana sostenuti nel tempo dello studio.
Tutti gli effetti collaterali sono stati di carattere leggero e quello più frequente è stato la nausea (5%). Come eventi avversi gravi, si sono registrati 1 caso di pancreatite, 1 di infarto, 3 di elevazioni di transaminasi, 1 di epatopatia con febbre, 1 di anemia

Ecco il secondo della classe; un altro Inibitore dell'integrase, questa volta targato Gil4ead Science GS 9137: inibitore dell’integrasi di diverso meccanismo (diidrochinolone carboxilico) in sviluppo presso Gilead Science con potente attività antiretrovirale in vitro. Induttore, ma non inibitore della CYP3A, raggiunge la massima concentrazione plasmatica nelle 3 ore successive alla somministrazione.
Sono stati arruolati 40 pazienti con 4,75 log medi di HIV-RNA e sono stati randomizzati a 200 mg BID, 400 mg BID, 800 mg QD e 50 mg + 100 mg RTV QD. La massima concentrazione di farmaco è stata raggiunta al giorno 11 ove si è vista una diminuzione >1 log e >2 log su 3/6 pazienti nei bracci con 800 mg BID e 50 +100 mg di RTV QD.
I ricercatori si stanno concentrando sul dosaggio con RTV per iniziare la fase II in pazienti pre-trattati.
Moderati o leggeri gli effetti collaterali che includono astenia, diarrea, nausea. Non si è osservato alcun evento avverso. In 1 caso si è visto aumento di trigliceridi e in un altro l’aumento delle amilasi.

NUOVI INIBITORI DELLA FUSIONE
I nuovi inibitori della fusione di seconda generazione (NGFI) presentati dalla Trimeris sembrano poter permettere la somministrazione per via iniettiva una volta alla settimana.
Dati ancora in vitro (preclinica). Sono stati identificati due condidati (TR-290999 e TR-291144) che sembrano poter permettere di ottimizzare la posologia del T-20 e andare oltre alle mutazioni della classe.

NUOVO NRTI GILEAD
E' ancora in fase di sviluppo pre-clinico (ossia non nell'uomo), ma le basi sono promettenti: GS 9148 è un nuovo nucleotidico della Gilead:
esperimenti in vitro (dati pre-clinici) sembrano mostrare una molecola potente e sicura, esente da tossicità mitocondriale, attiva contro i virus resistenti, contro la mutazione K65R ed in generale contro virus che hanno 4-5 mutazioni.

NUOVO I. P DELLA AZIENDA FARMACEUTICA SEQUOIA:SP-256
Dati in vitro (preclinica) di un nuovo inibitore della proteasi di una piccola industria farmaceutica chiamata Sequoia: attivo contro ceppi resistenti

ULTERIORI STUDI
TMC 125/TPV:
il nuovo NNRTI in fase di studio clinico è stato analizzato in associazione con TPV/r (500/200mg) in soggetti sani (poster 583).
La curva di farmacocinetica mostra una diminuzione di concentrazione di TMC 125 del 76%, tale da avere rilevanza clinica. La concentrazione di TPV è aumentata del 18 – 23 % con 800 mg di TMC 125 BID. Lo studio raccomanda, quindi, di evitare la co-somministrazione dei due farmaci.

TMC 125/TMC 114:
gli studi di farmacocinetica, tollerabilità ed efficacia di questa associazione hanno dimostrato che nel breve periodo i pazienti resistenti a tre classi di antiretrovirali hanno avuto una diminuzione media di viremia plasmatica di –2,55 log con un aumento medio di 83 CD4. Non sono stati segnalati eventi avversi o cambiamenti nei parametri di laboratorio (poster 575 C).

TMC 125
farmacocinetica: l’aggiunta di TMC 125 (800 mg BID) a regimi contenenti lopinavir o saquinavir, pur mostrando livelli di concentrazione inferiori dopo due settimane (rispettivamente 11% e 24%) degli inibitori della proteasi, sembra non avere alcuna rilevanza clinica (poster 575B).

TMC 114.
Sono stati presentati i dati preliminari degli studi POWER 1 e POWER 2 sull’efficacia dell’uso di TMC 114 in pazienti con 4,6 log di HIV RNA basale e con una media di 8 mutazioni associate agli IP.
I dati a 24 settimane mostrano che l’utilizzo al dosaggio 600/100 di TMC 114 BID produce una riduzione di viremia > di 1 log nel 71% delle persone in trattamento e di queste il 47% raggiunge < 50 copie, mentre nel braccio con pazienti resistenti ad altri IP, la diminuzione di 1 log si riscontra solo nel 14% e di questi, solo il 9% raggiungeva < 50 copie (abs 157).

Capravirina.
Dopo varie vicissitudini, lo studio a 48 settimane sull’efficacia e la tossicità di questo farmaco (poster 518), ha raccomandato di non proseguire ulteriormente lo sviluppo di questa molecola a causa degli eventi avversi riscontrati e dei problemi di interazione con altri farmaci

Che cosa sono queste nuove molecole?
Estratto dal manuale HIV per una Gestione Lungo Termine a cura di Nadir ONLUS
Inibitori dell'integrase:
L'integrase è un enzima che incorpora il codice genetico del virus nei cromosomi della cellula ospite. Una volta qui integrato, il codice genetico dell'HIV imprime l'assemblaggio delle nuove particelle virali.
L'integrazione avviene dunque in due fasi: l'assemblaggio di DNA virale in preparazione per l'integrazione e il trasferimento di parti virali.
Sono allo studio farmaci che agiscono su entrambi i processi.

Inibitori della gemmazione e dell'assemblaggio:
farmaci che intervengono nello stadio finale del processo di maturazione dell'HIV, sempre all'interno della cellula ospite.
In questo modo il virus che viene rilasciato dalla cellula infetta risulta difettivo.
Inibitori di ingresso:
macro-classe di farmaci il cui scopo è bloccare il virus prima che penetri nelle cellule CD4+. Questa classe, a seconda del meccanismo di azione, si può dividere in tre sotto-classi:
gli inibitori di attacco o dell'adesione, gli inibitori dei co-recettori, gli inibitori della fusione.

Nota: Fonte: Nadir ONLUS
Canale informativo:Poloinformativohiv


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